Receptores Farmacológicos

 Receptor: Componente de una célula u organismo que interactúa con un fármaco e inicia una cadena de fenómenos bioquímicos que originan los efectos del fármaco.

Son importantes para desarrollar fármacos y tomar decisiones terapéuticas en la práctica clínica. Por lo tanto, Los receptores determinan en gran medida las relaciones cuantitativas entre la dosis o la concentración del fármaco y los efectos farmacológicos, Explican la selectividad de la acción farmacológica, además los receptores median las acciones de los agonistas y antagonistas farmacológicas.

1.    ¿Por qué casi todos los receptores son proteínas?

Porque la estructura de los polipéptidos permite la diversidad necesaria y especificidad de la forma y carga eléctrica

2.    ¿Qué son los receptores huérfanos?

Porque los ligandos aún se desconocen, que han sido blancos útiles para desarrollar nuevos fármacos.

Tipo de receptor	Característica	Ejemplo
Receptores Huérfanos	Los ligandos aún se desconocen, que han sido blancos útiles para desarrollar nuevos fármacos.	Proteína G
Proteínas reguladoras	median las acciones de las señales químicas endógenas	los neurotransmisores, autacoides y hormonas.
Enzimas	Pueden inhibirse o activarse por la unión de un fármaco	Tirosina quinasa
Proteínas transportadoras	Son proteínas que participan en el movimiento de iones, pequeñas moléculas o macromoléculas, como otra proteína, a través de una membrana biológica.	Na+ /K+ -ATPasa
Proteínas estructurales	Son proteínas fibrosas.	Tubulina, el receptor para la colquicina, un fármaco antiinflamatorio.

Relación entre la concentración del fármaco y la Respuesta:

• Las respuesta a dosis bajas de un fármaco aumenta en proporción directa a la dosis. 
• Ocurre conforme aumenta la dosis, el incremento de la respuesta disminuye.

Acoplamiento receptor efector y receptores de reserva 

Acoplamiento: proceso de transducción que vincula la ocupación de un receptor farmacológico y la respuesta farmacológica.

La eficiencia relativa de este acoplamiento depende de: 

▪ El cambio inicial de la conformación del receptor.

▪ Fenómenos bioquímicos que traducen la ocupación del receptor en respuesta celular.

Receptores de reserva : Ayudan a comprender la relación no lineal. Son la proporción de receptores que persisten no ocupados a pesar de producirse una respuesta máxima con un agonista.

Ubicación de los Receptores

Receptores de membrana: Son macromoléculas proteicas que se ubican entre los fosfolípidos de la membrana generalmente sobresaliendo en el lado externo o interno de la misma.

Receptores intracelulares: Se ubican en el citoplasma celular o en mitocondrias o incluso en el núcleo de la célula. 

Tipos de Interacciones Fármaco-Receptor

Especificidad:

La especificidad de la afinidad de un fármaco (agonista o antagonista) por su receptor permite marcar el receptor y de este modo se consigue:

a. Detectar su localización en un tejido.

b. Cuantificar su densidad en dicho tejido.

c. Precisar la afinidad y actividad de diversos agonistas y antagonistas.

d. Intentar su aislamiento, purificación y cristalización.

e. Analizar su estructura 

La célula expresa cierta cantidad de receptores según su función.

En una mezcla racémica, ambos estereoisómeros poseen diferente eficacia. 

Tipos de Receptores Mensajeros Químicos

Farmacodinamia 

Mecanismos de señalización y acción farmacológica

Deben comprenderse los mecanismos moleculares por los cuales actúa el fármaco.

Mecanismo de señalización	Característica	Ejemplo de medicamentos
Receptores intracelulares para sustancias liposolubles.	Son lo bastantes liposolubles para cruzar la membrana plasmática y actúa sobre receptores.	Esteroides (corticoides esteroides, esteroides sexuales, vitamina D)
Enzimas transmembranas reguladas por ligando	Media los primeros pasos de la realización de la insulina (EGF), (PDGF)	Factores de crecimiento epidérmico
Receptores de citosinas	Responden a un grupo heterogéneo de ligando reptidico, que incluye la hormona del crecimiento.	Eritropoyetina
Conductos activados por ligando y voltaje	Cada uno trasmite sus señales a través de la membrana plasmática por aumento en la conductancia transmembrana del ion relevante.	Verapamilo
Proteína G y segundos mensajeros.	Muchos ligandos extracelulares activan mediante el incremento de la concentración intracelular de los segundos mensajeros. Receptores de GABA.	Tromboxano

Se conocen bien cinco mecanismos de señalización transmembrana: 

1. Un compuesto químico liposoluble cruza la membrana plasmática y actúa sobre un receptor intracelular.
2. La señal se une con el dominio extracelular de una proteína transmembrana , lo que la actividad enzimática de su dominio citoplasmático.
3. La señal se une con el dominio extracelular de un receptor transmembrana unido a una proteína tirosina cinasa separada, a la cual activa.
4. La señal se une con un conducto iónico y regula su abertura directamente.
5. La señal se une con un receptor en la superficie celular vinculado con una enzima efectora mediante una proteína G. 

Enzimas transmembrana reguladas por ligandos

Este grupo de receptores median los primeros pasos de señalización de:

• La insulina 
• Factor de crecimiento epidérmico (EGF)
• Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PEGF) 
• Péptido natriurético auricular (ANP) 
• Factor transformador de crecimiento 𝛽 (TGF-𝛽)

Conductos activados 

Conductos activados por ligando: 

Actúan mediante la simulación de o bloqueo de las acciones de los ligandos endógenos (acetilcolina, glutamato, serotonina, GABA) que regulan el flujo de iones a través de los conductos de la membrana plasmática.

Conductos activados por voltaje: 

El intervalo de tiempo que pasa entre la unión del agonista con un conducto activado por ligando y la respuesta celular puede medirse en milisegundos, la rapidez es importante para la transferencia al momento de la sinapsis. Los conductos iónicos pueden regularse por fosforilación y endocitosis. En el SNC estos mecanismos contribuyen a la plasticidad sináptica implicada en el aprendizaje y la memoria.

Proteína G y Segundos mensajeros

• Muchos ligandos extracelulares actúan a través del incremento en la concentración de segundos mensajeros. 
• Como el AMPc, ion calcio o fosfoinositidas. Utilizan membrana con tres componentes separados.
• 

La 𝐺𝑠y otra proteínas G utilizan la unión e hidrolisis de GTP como mecanismo molecular, y este permite que se presente una amplificación de la señal transmitida.

Interacción Proteína G:

1. Unión del receptor a la membrana.
2. El receptor interactúa con la proteína G cambiando de forma. 
3. La proteína G se separa y va activar otras proteínas.

Los receptores que se acoplan a proteína G (GPCR) forma una familia de receptores “siete transmembrana” (7 T - M), “serpentinos”. Algunos ejemplos : 

▪ Los receptores para aminas adrenérgicas serotonina y acetilcolina (no nicotínicos). 

▪ Receptores de 𝐺𝐴𝐵𝐴 𝐵 y glutamato metaboprótico formados por dos subunidades (heterodimeros obligados). 

▪ Todos los serpentinos transmiten señales de la misma manera a través de la membrana plasmática , el ligando agonista se une en un saco rodeado de transmembrana del receptor.

Segundos Mensajeros

Regulación del Receptor 

Las respuestas a lo fármacos o a los agonistas hormonales que son mediados por proteína G suelen atenuarse con el tiempo. 

de que se llega a un nivel máximo inicial la respuesta disminuye en segundos o bien en pocos minutos, incluso cuando el agonista aun se encuentra presente, a este fenómeno se le conoce como desensibilización.