Sistema Nervioso Autónomo Colinérgico

 

Neurotransmisión Colinérgica

Generalidades:

• Los ganglios autónomos (simpáticos y parasimpáticos) y las fibras posganglionales de la división parasimpática utilizan acetilcolina.
• Las neuronas colinérgicas inervan los músculos voluntarios del sistema somático y también se encuentran en el SNC.
• La acetilcolina se sintetiza a partir de la acetilcoenzima A y la colina; por acciónde la aceiltransferasa de colina.

Receptores Colinérgicos.

Dos familias los muscarínicos y nicotínicos. 

Muscarínicos

 

 Reconocen a la muscarina, alcaloide presente en ciertos hongos venenosos 

 Varias clases: M1, M2, M3, M4 y M5  Se han encontrado en ganglios del SNP y en órganos autónomos efectores, como corazón, músculo liso, cerebro y glándulas exocrinas. 

 M1 = células parietales del estómago  M2 = células cardiacas y músculo liso 

 M3 = glándulas exocrinas y músculo liso  M4 y M5 = SNC

Mecanismo de transducción de la señal de acetilcolina 

 Proteína G que activa la fosfolipasa C 

 Fosfatidilinositol-(4,5)-bifosfato (PIP2 )

 Diacilglicerol (DAG) 

 Inositol(1,4,5)-trifosfato (IP3 )

 Inhibición de la ciclasa de adenilato 

Nicotínicos:

 Reconocen la nicotina 

 Se localizan en el SNC, médula suprarrenal, ganglios autónomos y unión neuromuscular. 

Fármacos Agonistas Colinérgicos:

• Simular o potencializar la acción biológica de la acetilcolina. 
• Se pueden clasificar como: 
• Agonistas de acción directa 
• Anticolinesterasas de acción reversible 
• Anticolinesterasas de acción irreversible

Agonistas Colinérgicos de Acción Directa

Simulan los efectos de la acetilcolina. Son esteres sintéticos de la colina o pueden alcaloides. Todos tienen un efecto más largo que la acetilcolina. Se unen de forma preferencial a los receptores muscarínicos.

ACETICOLINA

• Compuesto de amonio cuaternario 
• Aunque es un neurotransmisor, carece de relevancia terapéutica debido a que produce acciones numerosas y la acetilcolinesterasa la inactiva con rapidez.  

Acciones: 

• Disminución de la frecuencia y el gasto cardiaco (estimulación vagal en el nodo sinoauricular) 

• Disminución de la presión sanguínea: Inyecciones de acetilcolina produce vasodilatación y reducción de la presión sanguínea (elevación de Ca2+ mediada por la fosfatidilinositol, lo que estimula la producción de NO a partir de arginina de las células endoteliales)

Otras acciones: 

• Incrementa la secreción salival

• Estimula la motilidad intestinal 

• Aumenta las secreciones gastrointestinales 

• Estimula la secreción bronquial 

• A nivel urinario acentúa el tono del músculo detrusor 

• En el ojo favorece la contracción del músculo ciliar para la acomodación durante la visión cercana 

• Constricción del esfínter de la pupila para producir miosis

BETANECOL

Relación estructural con la acetilcolina, un carbamato reemplaza el grupo acetato y la colina esta metilada. Por este motivo la acetilcolinesterasa no puede hidrolizarla, pero otras esterasas si. Poca o nula actividad nicotínica. Alta actividad a nivel muscarínico.

Sus acciones principales tienen lugar en la musculatura lisa de la vejiga y el tubo digestivo. Duración de acción aproximada es de una hora .

Acciones: 

• Mayor motilidad e incremento del tono del intestino. 

• Estimulación del músculo detrusor de la vejiga 

• Relaja el trígono y el esfínter vesicales, produce expulsión de orina 

Usos terapéuticos: 

• Tratamiento urológicos 

• Estimular la vejiga atónica 

• En casos de retención urinaria posparto o posoperatoria, no obstructiva

Efectos Adversos: 

• Sudoración 

• Salivación 

• Bochornos 

• Disminución de la presión arterial 

• Náuseas 

• Dolor abdominal 

• Diarrea 

• broncoespasmo

PILOCARPINA

• Es un alcaloide 
• Es estable a la hidrólisis por acetilcolinesterasa 
• Menos potente que la acetilcolina y sus derivados 
• Se emplea más que todo a nivel de oftalmología

 Acciones: 

• A nivel tópico ocular causa con rapidez miosis y contracción del músculo ciliar. 

• Es uno de los estimuladores más potentes de la secreción exocrina, incluida la del sudor, lágrimas y saliva, pero no se usa con este fin.

Usos terapéuticos en el glaucoma: 

• Fármaco de elección para la reducción urgente de la presión intraocular 

• Extremadamente efectiva para abrir la red trabecular que circunda el canal de Schlemm, lo que produce una disminución inmediata de la presión intraocular por el incremento del drenaje del humor acuoso. 

Efectos Adversos: 

• Puede alcanzar la circulación e ingresar al celebro 

• Provoca alteraciones del SNC 

• Induce sudoración y salivación profusas

Anticolinesterasas (De Acción Reversible) 

Los inhibidores de la actetilcolinesterasa generan una acción colinérgica en forma indirecta, al prolongar la vida meda de la acetilcolina endógena en su sitio de acción.

FISOSTIGMINA

• Es un alcaloide 
• Amina terciaria
• Es un sustrato para la enzima, forman un sustrato relativamente estable de enzimasustrato, inactiva de modo reversible a la enzima.
• El efecto de la potenciación colinérgica es en todo el cuerpo 

Acciones: 

• Produce diversas acciones, toda vez que estimula los receptores muscarínicos y nicotínicos del SNA, unión neuromuscular. 

• Puede entrar al SNC y producir estimulación.

Usos terapéuticos: 

• Incremento de la motilidad gástrica y vesical 

• De forma tópica en el ojo produce miosis y parálisis de acomodación, lo que reduce la presión intraocular (glaucoma) 

• Para Trx la sobredosis de fármacos anticolinérgicos atropina, fenotiacinas y antidepresivos triciclicos. 

Efectos Adversos: 

• En el SNC puede producir convulsiones, si se administra en dosis elevadas 

• Bradicardia 

• Parálisis del músculo esquelético

NEOSTIGMINA

• Compuesto sintético 
• Suprime de forma reversible a la acetilcolinesterasa 
• Es más polar y no penetra al SNC 
• Mayor efecto sobre el músculo esquelético, por lo que puede estimular la contractilidad antes de causar parálisis 
• Se usa para estimular la vejiga y el tubo digestivo y también como antídoto contra tubocurarina y otros bloqueadores competitivos neuromusculares 
• Trx sintomático de la miastenia grave
• Entre sus efectos adversos: estimulación colinérgica generalizada como salivación, bochornos, disminución de la presión arterial, náuseas, dolor abdominal, diarrea y broncoespasmo.

Piridostigmina 

• Usado para el tratamiento crónico de la miastenia grave. 

• Es de mayor duración que la neostigmina 

Edrifonio 

• Acción similar a la neostigmina, pero se absorbe con mayor rapidez y con menor duración 

• Amina cuaternaria 

• Se emplea para confirmar el Dx de miastenia grave 

• Puede provocar crisis colinérgica 

• La atropina es el antídoto.

Anticolinesterasas (Acción Irreversible)

Varios organofosforados se unen de forma covalente a la acetilcolinesterasa, lo que da un incremento prolongado de acetilcolina en todos los sitios. Muchos son en extremo tóxicos, se emplean con fines militares, otros como insecticidas (paratión).

ISOFLUROFATO

Mecanismo de Acción 

• Organofosforado se une de forma covalente a la serina-OH que se encuentra en el sito activo de la acetilcolinesterasa. La molécula se inactiva de forma permanente. (pralidoxima reactivador, antídoto) Acciones: 

• Estimulación colinérgica generalizada . 

• Parálisis de la función motriz (dificultad para respirar) y convulsiones 

• Causa miosis intensa y se usa para estos fines. 

Usos terapéuticos: 

• Ungüento tópico oftálmico, una sola dosis puede durar hasta una semana.

Antagonistas Colinérgicos(Muscarínicos)

Generalidades:

Bloqueadores colinérgicos o fármacos anticolinérgicos) Parasimpaticolíticos Se unen a los colinorreceptores pero no desencadenan los efectos intracelulares usuales mediados por el receptor. 

Se pueden clasificar en tres grupos:

•Agentes antimuscarínicos 

•Bloqueadores ganglionares (receptores nicotínicos de ganglios simpáticos y parasimpáticos) •Bloqueadores neuromusculares 

Agentes antimuscarínicos

• Bloquean los receptores muscarínicos y causan inhibición de todas las funciones que median. 

• Resultan beneficios en muchas situaciones clínicas. 

• Por no afectar receptores nicotínicos tienen poca o nula actividad sobre las uniones neuromusculares esqueléticas y los ganglios autónomos.

ATROPINA

• Es un alcaloide.
• Llamada también hiosciamina 
• Tiene alta afinidad a los receptores muscarínicos 
• Bloqueador muscarínicos central y periférico. 
• Se encuentra de forma natural en la Atropa belladona y Datura stramonium 
• Se absorbe perfectamente en el intestino y las membranas conjuntivas.

Acciones: 

• Ojo: bloquea la actividad colinérgica, provoca midriasis (dilatación de la pupila), bloquea reflejo fotomotor y causa ciclopejia. Peligroso en pacientes con glaucoma 

• Sistema digestivo: agente antiespasmodico, reduce la actividad del tubo digestivo. 

• Sistema urinario: Para atenuar la hipermotilidad en algunas afecciones de la vesícula urinaria. En algunos casos de aneurosis. 

Sistema Cardiovascular: Según la dosis puede tener efectos apuestos

• Dosis bajas: disminución de la FC (bradicardia) 

• Dosis altas: bloquean los receptores cardiacos del nodo SA, aumenta en forma discreta la FC (taquicardia) 

• Secreciones: Bloquea la producción de glándulas salivales y genera un efecto secante de las mucosas bucales (xerostomía), también afecta las sudoríparas y lagrímales.

• Aparato respiratorio: Puede ocasionar broncodilatación y disminuye la secreción en dichas vías

Usos Terapéuticos: 

• Oftálmico: Produce midriasis y ciclopejía, para el diagnóstico de glaucoma.

• Antiespasmódico 

• Antídoto en intoxicación con agonistas colinérgicos: Organofosforados • Envenenamiento por hongos • Además se emplean otros fármacos activadores de la acetilcolinesterasa, como lo es la pralidoxima (PAM) y la diacetilmonoxima (DAM).

• Agente antisecretor: reducir la producción de las vías respiratorias superiores e inferiores antes de una operación. 

Farmacocinética: se metaboliza en forma parcial en el hígado y se elimina sobre todo en la orina. 

Efectos adversos: resequedad en la boca, visión borrosa, taquicardia, estreñimiento, retención urinaria. Sobre el SNC inquietud, confusión, alucinaciones y delirio. Puede provocar depresión, colapso circulatorio, parao respiratorio y muerte. 

ESCOPOLAMINA

Alcaloide 

• Se obtiene de Hyoscyamus niger y Datura stramonium 
• Se conoce también como hioscina. 
• Efectos semejantes a la atropina 
• Mayor efecto sobre el SNC y su duración de acción es más prolongada en comparación con la atropina

 Acciones: 

• Fármaco más efectivo para la prevención del vértigo por traslación 

• Provoca sedación, pero en dosis altas puede provocar excitación. 

• Bloquear la memoria anterógrada 

• Usos terapéuticos: 

• Prevención del vértigo por traslación (cinetosis) 

• Bloqueo de la memoria anterógrada 

• Farmacocinética y Efectos Adversos 

• Muy similares a la atropina. 

Otros fármacos para neumopatías.

 Ipatropio 

• Derivado cuaternario de la atropina 

• Se administra por inhalación para el Trx del asma y EPOC 

Tiotropio 

• Fármaco aprobado recientemente 

• Tiene una acción broncodilatadora más larga, se puede administrar una vez al día.

Fármacos para trastornos de la Vías Urinarias 

• Oxibutinina 

• Trospio 

• Darifenacina 

• Solifenacina 

• Tolterodina 

• Fesoterodina

Fármacos Bloqueadores Ganglionares

• Actúan de forma especifica sobre receptores nicotínicos, quizá mediante bloqueo de los canales de iones. 
• No son selectivos mediante ganglios 
• No son selectivos 
• Poco usual con fines terapéuticos

Nicotina

• Componente del humo del cigarro, produce efectos indeseables. 

• Puede provocar estimulación de la región simpática (aumento de la PA y FC), incremento de la peristalsis y la función secretora. 

• Dosis altas causan descenso de la PA por bloqueo ganglionar y cesación de la actividad gastrointestinal y vesical 

Trimetafán: 

• Bloqueador competitivo 

• Debe administrarse por infusión intravenosa. 

• Se usa para disminuir la PA, en casos de HT secundaria a edema pulmonar. 

Mecamilamina: 

• Bloqueo competitivo 

• Duración de acción larga 

• Buena absorción por vía PO

Bloqueadores Neuromusculares

Son análogos estructurales de la acetilcolina 

• Pueden actuar de dos formas: 

• Antagonistas (tipo no despolarizante) 
• Agonistas (tipo despolarizante) 

Tienen utilidad clínica en intervenciones quirúrgicas, en las que produce relajación muscular total sin necesidad de suministrar más anestésico.

Bloqueadores No Despolarizantes (Competitivos)

El primer fármaco descubierto capaz de bloquear la unión neuromuscular esquelética fue el Curare, por los cazadores nativos del Amazonas, los usaban para paralizar a sus presas.

 • Después se sobro purificar la Tubocurarina 

• Los bloqueadores neuromusculares han incrementado en forma significativa la seguridad en la anestesia, debido a que permiten el uso de dosis menores de anestésicos y consigue una relajación muscular adecuada.

Mecanismo de acción:

• Dosis bajas: se unen al receptor nicotínico y evitan la unión de la acetilcolina. Su acción se puede anular si se aumentan las concentraciones de acetilcolina en la hendidura sináptica. 

• Dosis altas: Bloquean en canal iónico de la placa neuromuscular ocasiona un debilitamiento aún mayor de la transmisión neuromuscular.

Acciones:

No todos los músculos tienen la misma sensibilidad. 

• Los músculos pequeños como los de la cara y el ojo, son más susceptibles y los primeros en paralizarse. 

Seguido por: 

• Los dedos de las manos 

• Extremidades 

• Cuello 

• Músculos del tronco 

• Músculos intercostales 

• El último en afectarse es el diafragma. 

Usos terapéuticos:

 • Fármacos coadyuvantes para la anestesia

 • Para lograr una relajación muscular 

Farmacocinética: 

• Por IV, por PO es muy escasa su absorción. 

• No atraviesan la barrera hematoencefálica 

• Muchos no se metabolizan, su acción termina por redistribución 

• Tubocurarina, pancuronio, mivacaurio, metocurina y doxacurio se excretan sin cambios por la orina • Atracurio, se degrada en el plasma por hidrólisis en un éster 

• Vecuronio y rocuronio se desacetilan en el hígado, también se excretan sin cambios en las bilis Interacciones farmacológicas: 

• Inhibidores de colinesterasa: disminuyen su acción. 

• Anestésicos hidrocarbónicos halogenados (halotano): acentúan el bloqueo neuromuscular mediante la estabilización de la unión neuromuscular. 

• Aminoglucósidos (gentamincina, tobramicina): inhibe la liberación de la acetilcolina. 

• Bloqueadores de los canales de calcio: pueden profundizar el bloqueo neuromuscular.

Agentes Despolarizantes

Mecanismos de acción: 

• Fármaco característico succinilcolina 

• Su une al receptor y actúa como la acetilcolina, despolariza la unión neuromuscular. 

• No los afecta la acetilcolina, por lo que continua la despolarización. 

• Apertura de los canales de Na + , despolarización constante 

• Se logran cerrar los canales, se logra la repolarización. 

• Resistencia a la despolarización 

Acciones: 

• Parálisis 

• No causa bloqueo ganglionar, solo en dosis elevadas 

Usos terapéuticos: 

• Intubaciones endotraqueles 

• Se usa durante el tratamiento de electrochoque 

Farmacocinética: 

• Succinilcolina por IV, de acción corta debido a la hidrólisis plasmática.

Efectos adversos: 

• Hipertemia: cuando se emplea halotano como anestésico 

• Apnea: debido a una parálisis del diafragma 

• Hiperpotasiemia: en paciente con quemaduras o enfermedad neuromusculares, se puede estimular la liberación de potasio a la sangre, esto puede ocasionar para cardiaco. 

• Aumento de la presión intraocular. 

• Aumento de la presión intragastrica 

• Dolor muscular.